Vor acht Jahren wurde Citadel, ein unabhängiger Geheimdienst, von dem Syndikat Manticore zerstört. Die Erinnerungen der Agenten Mason Kane (Richard Madden) und Nadia Singh (Priyanka Chopra Jonas), die nur knapp überlebten, wurden ausgelöscht. Acht Jahre später bittet Masons Ex-Kollege Bernard Orlick (Stanley Tucci) ihn um Hilfe, um Manticore an der Errichtung einer neuen Weltordnung zu hindern.