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. 2024 Jan;38(1):99–106. [Article in Chinese] doi: 10.7507/1002-1892.202309045

干细胞治疗淋巴水肿的基础及临床应用研究进展

Research advances on stem cell-based treatments in animal studies and clinical trials of lymphedema

君哲 陈 1, 呈亮 邓 1,2,*
PMCID: PMC10796233  PMID: 38225848

Abstract

目的

综述不同类型干细胞及其联合疗法治疗淋巴水肿的基础和临床研究进展。

方法

广泛查阅国内外近年干细胞治疗淋巴水肿有关文献，对不同类型干细胞治疗淋巴水肿的动物实验和临床研究进行总结。

结果

动物实验和临床研究均显示各类干细胞治疗淋巴水肿有一定效果，主要通过局部分化为淋巴内皮细胞和旁分泌不同功能的细胞因子发挥作用。目前研究集中于脂肪来源干细胞和BMSCs两种细胞类型，两者各有优缺点，主要体现在干细胞治疗效果、获取难度和体内含量等方面。此外，干细胞还能联合其他治疗方式发挥协同作用，例如保守治疗、手术干预、细胞因子、生物支架等。但目前仍局限于基础研究阶段，仅少量研究完成了临床试验。

结论

干细胞治疗淋巴水肿具有较大临床转化潜力，但目前在细胞类型选择、移植细胞量、移植时机等方面尚缺乏统一标准。

Keywords: 干细胞, 淋巴水肿, 淋巴管再生, 组织工程, 再生医学

淋巴水肿是由于先天性淋巴系统发育不良或继发性淋巴管输送功能障碍引发淋巴液聚集于组织间隙，导致进行性组织肿胀、炎症和纤维化发生[1]。全球淋巴水肿患者数量高达2.5亿[2]，与内源性基因突变的原发性淋巴水肿相比，外源性因素导致的继发性淋巴水肿更为常见。外源性因素包括放疗、肿瘤、感染、创伤等，随着恶性肿瘤发病率增高，肿瘤相关性淋巴水肿是目前最常见类型[3]。淋巴水肿严重影响患者生活质量，是迫切需要解决的临床疾病。

目前，淋巴水肿的治疗极为困难。临床上主要治疗方式有非手术治疗和手术治疗。非手术治疗包括综合消肿疗法、弹力压迫、空气压缩治疗、红外线疗法、烘绑疗法、药物治疗等[4-5]。非手术治疗贯穿淋巴水肿治疗全过程，常作为手术的辅助治疗，疗程较长，需要患者长时间坚持。手术治疗包括生理性手术和减负荷手术。生理性手术依赖显微外科技术，医生培训周期较长，远期疗效存在争议[6]。减负荷手术不能从根本上解决淋巴回流问题，需要长期依赖弹力压迫治疗。随着再生医学发展，干细胞因具有多向分化潜能和旁分泌功能被广泛应用于组织和器官修复等方面，且已有较多文献报道其在淋巴水肿治疗领域发挥重要作用。本文拟对干细胞治疗淋巴水肿的机制及当前基础研究和临床应用进行综述，为淋巴水肿的干细胞治疗提供参考资料。

1. 干细胞治疗淋巴水肿的机制

哺乳动物有两个循环系统，即血液系统和淋巴系统。淋巴系统起源于静脉，通过单向导管，将过滤后的间质液和组织代谢物返回血液循环，在免疫监视、脂质吸收和维持组织液平衡等方面起着重要作用[7-8]。淋巴系统由毛细淋巴管和较大的集合淋巴管组成。毛细淋巴管是由单层松散连接的淋巴管内皮细胞（lymphatic endothelial cell，LEC）组成的薄壁高渗透性盲管，缺乏连续的基底膜和血管周围壁细胞，例如周细胞和平滑肌细胞。毛细淋巴管内的LEC为不连续的纽扣状连接，有助于间质液和大分子吸收[9]。毛细淋巴管借助锚定细丝与细胞外基质相固定，通过感知间质压力的变化，调节纽扣连接处“瓣阀”的开关以允许液体进入[10]。所有这些特征使得毛细淋巴管对大分子、病原体和免疫细胞具有高度渗透性。集合淋巴管则是借助有方向的瓣膜控制淋巴液单向流动，随即汇合为淋巴干，即胸导管和右淋巴导管，最终汇入血液系统。

目前国际上淋巴水肿的分期主要依据淋巴水肿患者疾病进展过程的临床症状，包括隐匿期、可逆性水肿期、不可逆性水肿期、淋巴滞留象皮肿期[11]。这与淋巴水肿病理生理变化相对应，包括淋巴管扩张、瓣膜功能失调、局部组织炎症、脂肪增生和纤维化。炎症是淋巴水肿形成的启动因素，淋巴水肿组织炎症主要由巨噬细胞和Th2亚型的CD4+ T细胞参与。巨噬细胞通过抑制淋巴管收缩能力来减弱淋巴正常引流功能，以及分泌脂肪组织炎症因子促进脂质沉积效应[1]。Th2通过分泌抗淋巴生成因子抑制LEC形成淋巴管结构，以及分泌促纤维化因子促进肌成纤维细胞增殖和分化，引发细胞外基质沉积和纤维化，影响淋巴管泵收缩减少淋巴引流，从而加重组织水肿[12-13]。

干细胞治疗淋巴水肿的机制包括旁分泌各种细胞因子及分化效应。干细胞分泌各种抗炎抗纤维化的外囊泡，通过多种途径调节细胞外基质重塑，如具有转运miR-132或血管生成素2功能的外泌体，通过抑制TGF-β1/Smad介导的成纤维细胞胶原纤维分泌、加快胶原降解速率、恢复胶原重排等过程，减缓纤维化进程[14-18]。干细胞还能分泌多种生长因子，包括VEGF、FGF、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）等。其中VEGF-C通过VEGF-C/VEGFR3通路可增强LEC迁移、增殖、分化及瓣膜形成能力，促进淋巴管生成[19-20]；FGF通过FGF/FGFR1通路诱导淋巴管生成[21]；HGF通过HGF/MET通路促进LEC增殖、迁移及形成淋巴管[22]。此外，干细胞还能局部分化为淋巴管组成部分，包括自身直接分化LEC和募集淋巴内皮祖细胞间接分化LEC，通过构建淋巴管恢复淋巴管网络组织回流功能。

2. 干细胞治疗淋巴水肿的基础研究

干细胞包括胚胎干细胞和成体干细胞，胚胎干细胞受伦理限制，目前研究较多的是成体干细胞，已有多种成体干细胞应用于淋巴水肿的治疗。

2.1. 脂肪来源干细胞（adipose-derived stem cells，ADSCs）

ADSCs属于成体干细胞，临床可来源于抽脂手术丢弃的脂肪。脂肪组织由成熟脂肪细胞、基质血管片段（stromal vascular fraction，SVF）和细胞外基质组成，其中SVF是混合细胞群，包括ADSCs、脂肪前体细胞、内皮细胞、巨噬细胞等。较多文献报道单独或联合应用ADSCs或SVF移植可治疗淋巴水肿。

2.1.1. ADSCs或SVF单独应用

大量基础研究显示ADSCs通过旁分泌途径促进淋巴管再生[4]。然而，有趣的是，ADSCs治疗淋巴水肿具有显著的亚群特异性。Dai等[23]通过追踪平足蛋白（Podoplanin，PDPN）阳性和PDPN阴性ADSCs的发育轨迹，检测到ADSCs能分泌抗纤维化因子和促淋巴管生成因子，还发现具有旁分泌功能的ADSCs约90%为PDPN阴性，而具备更强旁分泌功能及分化效应的PDPN阳性ADSCs占比较低。该研究表明ADSCs用于淋巴水肿治疗中，选用PDPN阳性细胞亚群能更好地发挥其生物学效能，为最佳细胞类型的选择提供依据。此外，ADSCs旁分泌作用具有浓度依赖性。Yoshida等[24]通过对小鼠后肢淋巴水肿模型分别注射不同数量（1×104、1×105、1×106个）ADSCs，观察到随细胞量增加，ADSCs促进小鼠后肢淋巴管和集合淋巴管再生能力逐渐增强，其作用机制可能是高浓度ADSCs旁分泌更多VEGF-C诱导LEC形成淋巴管。尽管该研究揭示了ADSCs移植数量与淋巴水肿缓解效果具有相关性，但是并未确定能产生最佳疗效的最低细胞量。ADSCs除了能旁分泌促进淋巴管再生的VEGF-C，还能通过分泌其细胞因子发挥作用。Shimizu等[25]观察到ADSCs通过旁分泌VEGF-C和肝细胞生长因子募集骨髓来源M2巨噬细胞。募集的M2巨噬细胞不仅能旁分泌VEGF-C，还可作为前体细胞分化为LEC协同促进淋巴管再生，这表明ADSCs还能通过免疫调节途径影响淋巴管再生调控淋巴系统修复。此外，ADSCs还能通过调节细胞外基质缓解淋巴水肿纤维化进程。Ogino等[15]于小鼠后肢淋巴水肿模型中移植ADSCs，结果显示ADSCs移植不仅能促进LEC增殖，还可改善淋巴管纤维化和扩张，机制可能为ADSCs抑制成纤维细胞分泌胶原纤维和抑制炎症因子TGF-β1作用，从而改善淋巴水肿的纤维化进程。TGF-β1能激活成纤维细胞为胶原合成能力和纤维化能力更强的肌成纤维细胞，而活化的肌成纤维细胞又能正反馈分泌TGF-β1激活成纤维细胞，从而不断加重淋巴水肿纤维化过程[26]。因此，ADSCs通过降低TGF-β1水平阻止肌成纤维细胞激活失控，从而调控淋巴水肿纤维化进程。综上，ADSCs通过旁分泌机制促进淋巴管再生和改善组织纤维化，疗效与移植的细胞量有关，然而最佳移植浓度需要进一步探索。

SVF是脂肪组织通过消化、过滤、离心，去除成熟脂肪细胞和细胞外基质后得到的富含ADSCs的混合细胞群[27]。Bucan等[28]的研究应用SVF和ADSCs局部移植治疗小鼠后肢淋巴水肿模型，结果显示相对于ADSCs局部移植，8周内两者局部移植对于肢体体积的改善差异无统计学意义，但SVF移植能够使扩大淋巴管快速缩小。此外，相比ADSCs，SVF无需在体外扩增培养，提取后就能直接注射，减少了生物学污染可能性，具有更好的临床可行性。

近来有文献报道脂肪来源的微血管片段（microvascular fragments，MVF）局部移植可加速血管新生。MVF是采取较短消化时间获取的新生脂肪移植物，不仅包含SVF细胞，还包含大量微血管片段。移植MVF可促进淋巴管新生，增加淋巴管密度[29-31]。Frueh等[32]在小鼠后肢开展了一项实验，将取自双侧附睾脂肪垫的MVF注射于后肢腘窝淋巴结切除处，与不含MVF的对照组相比，注射后14 d和28 d均观察到淋巴水肿肿胀部位体积减小及真皮回流明显改善，同时还观察到新生淋巴管。上述研究表明，相较于ADSCs通过旁分泌或局部分化作用参与淋巴管生成，MVF中富含的淋巴管碎片能被直接用于构建淋巴管，加快淋巴回流功能的恢复，但MVF和SVF治疗淋巴水肿的疗效差异还需进一步研究。

2.1.2. 联合应用ADSCs治疗淋巴水肿的基础研究

生长因子或富含生长因子的移植物联合ADSCs治疗淋巴水肿可发挥协同作用。文献报道，VEGF-C联合ADSCs移植能促进ADSCs局部分化LEC，形成更密集的淋巴管网络[33]。Hwang等[34]在小鼠后肢淋巴水肿模型中移植含ADSCs和VEGF-C的水凝胶，结果显示联合组淋巴水肿肿胀程度明显降低，作用机制可能是在水凝胶缓释VEGF-C下，ADSCs能持续向LEC分化和释放更多淋巴管生成因子，且未出现VEGF-C局部浓度过高导致淋巴管过度增殖。此外，通过水凝胶支架的锚定作用，ADSCs表现出更好的增殖和分化功能。富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP）作为一种浓缩血小板制剂，富含多种可以修复组织损伤和促进淋巴管再生的生长因子[35]。Ackermann等[36]在鼠尾淋巴水肿模型中联合移植PRP及ADSCs，观察到相对于单独移植PRP，联合组淋巴水肿肿胀消退更快、淋巴新生更多。其机制可能是在PRP提供的营养支持下，ADSCs可分泌更多促进LEC增殖的淋巴管生长因子和抗纤维化因子。上述研究结果表明，生长因子衍生物可以增强ADSCs移植的治疗效能，然而不同类型生长因子增强ADSCs的功能也不尽相同，需要后续研究继续探索生长因子诱导ADSCs功能的机制。

血管化淋巴结移植（vascularized lymph node transfer，VLNT）联合ADSCs治疗淋巴水肿具有协同效应。VLNT通过移植带血供的淋巴结至淋巴水肿患肢，存活淋巴结分泌生长因子促进淋巴管再生和/或移植淋巴结发挥泵吸作用，引流组织液重新进入血液循环，达到缓解淋巴水肿目的[37]。Haiyashida等[38]在小鼠后肢淋巴水肿模型中行ADSCs移植联合VLNT，结果显示联合组肿胀显著缓解，淋巴管密度显著增加，移植淋巴结有效引流淋巴液，其机制可能是ADSCs可促进移植的淋巴结与受区毛细淋巴管更快连接。在此基础上联合VEGF-C治疗，能诱导淋巴管出芽和生长，加快淋巴管新生速率，淋巴回流功能恢复更早[39]。综上，ADSCs能提高VLNT移植淋巴结的质量。此外，在VEGF-C刺激下，ADSCs联合VLNT治疗淋巴水肿表现出更好的引流效果，还需进一步探索引流改善机制以指导临床研究。

总之，ADSCs局部移植通过免疫调控、促进淋巴管再生等功能改善淋巴水肿，ADSCs因其体内来源丰富、易于获取等优点，逐渐成为治疗淋巴水肿的研究热点。

2.2. BMSCs

BMSCs是一种来源于骨髓中胚层，具有多向分化潜能和自我增殖能力的成体干细胞，是最早应用于淋巴水肿治疗的干细胞类型。2009年，Conrad等[40]通过在鼠尾淋巴水肿模型移植BMSCs，术后27 d观察到淋巴水肿显著缓解，术后56 d观察到移植部位淋巴回流通畅，治疗机制包括BMSCs直接分化为LEC参与形成功能性淋巴管，或上调CC基序趋化因子受体7募集淋巴上皮祖细胞参与淋巴管再生。单独移植BMSCs治疗淋巴水肿有一定效果，但随后研究表明BMSCs联合手术治疗可产生协同作用减轻淋巴水肿。2018年，Beerens等[41]在小鼠前肢淋巴水肿模型中移植BMSCs联合VLNT，结果发现16周后淋巴水肿组织体积显著减小，且大量LEC围绕移植淋巴结，分析其肢体肿胀缓解机制可能为BMSCs旁分泌VEGF-C促进淋巴管新生，移植淋巴结通过新生的淋巴管更快连接受区淋巴网，改善淋巴回流。Asaad等[42]将VEGF-C直接用于淋巴水肿动物，研究发现超生理剂量的VEGF-C局部聚集通过刺激淋巴管生成减少淋巴水肿肿胀体积；然而局部直接移植VEGF-C易降解，且可能导致不可预料的增殖风险。2011年，Zhou等[43]将BMSCs与外源性VEGF-C共同移植于兔后肢淋巴水肿模型中，观察到淋巴水肿肿胀显著缓解，作用机制为VEGF-C诱导BMSCs旁分泌促进LEC增殖，以显著提高淋巴管密度。然而，VEGF-C也会随着降解逐渐失效，单次移植的BMSCs联合VEGF-C不能长期持续刺激BMSCs旁分泌。2023年，Michalaki等[44]将能过表达VEGF-C的BMSCs移植于鼠尾淋巴水肿模型中，观察到鼠尾肿胀体积显著减少，作用机制为持续高表达的VEGF-C不仅能维持淋巴管生成，还能显著加快淋巴管收缩频率，改善淋巴引流情况。但目前构建能过表达VEGF-C的BMSCs需借助病毒载体，在生物体内缺乏安全性，需进一步探索其长期安全有效途径，维持干细胞治疗微环境中VEGF-C浓度。

2.3. 其他干细胞治疗淋巴水肿的动物研究

肌肉来源干细胞（muscle derived stem cells，MDSCs）是存在于骨骼肌间质的成体干细胞，主要借助预贴壁法分离制备，通过分化和旁分泌途径发挥功能，由于骨骼肌占人体总质量约1/3，故MDSCs来源丰富且易于获取。Park等[45]为更好地还原慢性病理生理过程，在注射MDSCs的小鼠后肢淋巴水肿模型中联合单次4 500 cGy高放射剂量（通常单次不超过3 000 cGy）干预，术后8周内未发现肢体肿胀消退，但观察到淋巴回流功能恢复及淋巴水肿区域淋巴管再生，结果提示在放疗后淋巴水肿组织中，干细胞仍能新生淋巴管。组织肿胀未得到明显改善原因为本研究中高放射剂量抑制了放射区域正常的淋巴管再生和侧支循环。综上，MDSCs在高放射剂量干预模型中表现出淋巴管再生潜力，仍需后续研究继续探索不同放射剂量下MDSCs缓解淋巴水肿的有效性。此外，尽管放疗干预能延缓局部愈合，重现慢性淋巴水肿病理生理情况，但放射剂量尚缺乏统一标准，需要后续研究继续探索最佳剂量[4，46]。

3. 干细胞治疗淋巴水肿的临床应用

干细胞治疗淋巴水肿目前主要停留在基础研究阶段，仅有少量临床研究，且集中在ADSCs、BMSCs等成体干细胞的应用。

3.1. ADSCs

现有研究报道显示，ADSCs用于临床治疗可改善淋巴水肿组织中的淋巴循环。最早于2015年，Peña Quián等[47]首次报道了2例慢性淋巴水肿患者移植自体ADSCs ［（1.0～2.2）×109个］ 的临床研究，6个月后通过淋巴闪烁造影观察到患侧淋巴结和淋巴管引流功能部分恢复；但该研究仅定性描述了ADSCs治疗淋巴水肿的效果，并未对患肢周径、水肿组织体积变化等方面进行定量评估。后续研究表明ADSCs能降低患者对保守治疗的依赖，并改善主观症状。Toyserkani等[48]使用SVF联合脂肪抽吸物（ADSCs约4.07×107个）注射于1例乳腺癌相关淋巴水肿（breast cancer related lymphedema，BCRL）患者腋窝下，术后1、4个月随访发现患者主观症状改善伴随上肢体积减小，并能使用更便捷的压力服替代每日间断加压治疗，极大地改善了患者生活质量，并且随访过程中未发现术后并发症和不良事件。为进一步研究ADSCs治疗淋巴水肿的安全可行性，该机构随后对10例纳入的BCRL患者进行研究，其中国际淋巴学会（ISL）分期Ⅰ期2例、Ⅱ期8例，通过腋窝注射脂肪抽吸物后注射ADSCs细胞悬液（约5×107个细胞），在6个月随访期间借助周径测量和双能X线吸收扫描观察到肿胀肢体体积缩小但并不显著；术后1、4年随访时肢体水肿体积和淋巴引流功能无明显改善，但观察到部分患者对保守治疗依赖及主观症状改善，其中淋巴水肿进展较轻患者更明显，除源于移植的ADSCs，还与长期保守治疗及脂肪注射带来的瘢痕松解有关；此外，4年随访中未观察到肿瘤转移或任何不良事件，表明ADSCs治疗具有长期安全性[49-51]。总的来说，采用富含ADSCs的脂肪提取物治疗淋巴水肿能降低患者对保守治疗的依赖，但不同分期的淋巴水肿疗效存在差异，需进一步探究以确定最佳治疗时期和主要受益人群。

3.2. BMSCs

BMSCs是最早用于临床治疗淋巴水肿的干细胞。目前已有多项研究通过与保守治疗比较，证明BMSCs治疗效果具有长期性和有效性。最早于2008年，Hou等[52]报道了一项50例BCRL患者参与的为期12个月回顾性研究，将自体BMSCs ［细胞量（3～10）×109个］ 移植与综合消肿治疗（complete decongestion therapy，CDT）进行比较，结果显示治疗早期（前3个月）两组肢体体积下降率和疼痛评分变化差异无统计学意义；但随着研究进展，BMSCs组肢体肿胀缓解和疼痛改善效果逐渐升高，最终显著高于CDT组。类似地，Maldonado等[53]开展了一项20例BCRL患者为期12个月的回顾性研究，通过比较自体BMSCs ［细胞量（7～56）×106个］移植与压力袖套治疗（compression sleeve therapy，CST）对淋巴水肿的疗效，结果显示两组肢体肿胀体积改善差异无统计学意义，且CST组治疗效果依赖于不间断CST治疗，而BMSCs组仅需单次BMSCs移植，体积改善效果就能持续整个随访周期；此外，BMSCs还能缓解肢体敏感性、肢体活动度、疼痛等影响患者生活质量的淋巴水肿伴随症状。但上述两项均为非随机化的回顾性研究。2018年Ismail等[54]开展了一项BMSCs治疗淋巴水肿的临床随机对照试验，为评估BMSCs治疗淋巴水肿的有效性提供了高级别循证医学证据。与保守治疗相比，BMSCs组患者肢体肿胀周径显著减小，患者主观评估也得到改善，而保守治疗组淋巴水肿随着治疗中断而复发；此外，通过活检发现BMSCs组有显著新生毛细淋巴管。

综上，BMSCs虽然无法治愈淋巴水肿，但是能通过提高毛细淋巴管密度，长期有效缩小患者肿胀淋巴水肿组织及减轻相关症状以提高生活质量。相比长期持续保守治疗，BMSCs具有效果更显著、患者依从性更好等优势；相比广泛研究的ADSCs，BMSCs表现出更好的治疗效果。但BMSCs来源相对较少且取材复杂，限制了其临床广泛应用。

3.3. 其他类型干细胞

造血干细胞是来源于血液或骨髓的成体干细胞，通过骨髓穿刺或外周血中使用血细胞单采术提取，除了局部分化和旁分泌机制，还能通过细胞融合促进低增殖能力的高分化细胞重新进入细胞周期，促进细胞增殖，发挥组织修复作用。Ehyaeeghodraty等[55]将外周血中提取的低细胞量（2×106个）造血干细胞（干细胞移植量通常为2.2×107～1.0×1010个）移植到10例原发性淋巴水肿患者肢体，结果显示，术后6个月淋巴管密度增加，约一半患者观察到肢体肿胀减轻。结合之前研究认为干细胞疗效在一定范围内随细胞量增加而增强，需要后续研究探讨其他浓度造血干细胞治疗淋巴水肿的疗效差异，寻找最适治疗浓度，节约制备成本。此外，还需进一步研究探索造血干细胞治疗淋巴水肿是否存在细胞融合机制，以完善干细胞治疗淋巴水肿的机制研究。

4. 结论与展望

淋巴水肿的治疗较为困难，干细胞移植是最有前景的治疗手段之一，目前已有多种干细胞用于淋巴水肿治疗，其中研究最多的是ADSCs和BMSCs。近年来，基于干细胞治疗淋巴水肿的策略已经取得一定成果，但最佳移植细胞类型、最适移植浓度、移植时机等问题仍需进一步研究明确。因此，未来需要更多临床前试验及大样本随机对照临床研究，为标准化干细胞治疗淋巴水肿提供更多证据。

再生医学和组织工程的快速发展为干细胞治疗淋巴水肿提供了新的思路，有学者将干细胞联合纳米纤维支架和生物支架制备组织工程淋巴组织，取得了一定治疗效果[56-58]。研究表明，干细胞可以利用支架高生物相容性、低免疫原性和完整的三维结构等优势，不仅能提高体内存活率，而且能更好地保留干细胞及其活性旁分泌物质，还能通过构建功能性淋巴系统，预防淋巴水肿发生[59-61]。因此，将干细胞联合支架生成的功能性淋巴组织整合到患者淋巴网络恢复淋巴引流功能，有望成为未来淋巴水肿治疗研究方向之一。

利益冲突　在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突；基金项目经费支持没有影响文章观点

作者贡献声明　邓呈亮：综述构思及设计、论文审校；陈君哲：文献收集及文章撰写

Funding Statement

贵州省科技计划重点项目（ZK2021-011）；贵州省科技计划项目（［2021］079、［2020］1Y331）；中国教育部协同创新中心项目（2020-39）；遵义医科大学未来著名临床医生计划项目（rc220211202）

Key Projects of Science and Technology Plan of Guizhou Province (ZK2021-011); Science and Technology Plan Project of Guizhou Province ([2021]079, [2020]1Y331); Foundation of Collaborative lnnovation Center of Chinese Ministry of Education (2020-39); Program for Future Famous Clinical Doctors of Zunyi Medical University (rc220211202)

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Articles from Chinese Journal of Reparative and Reconstructive Surgery are provided here courtesy of Sichuan University

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