Immunmodulation nach Keratoplastik durch CTLA4-Ig und anti-CD154-Antikörper

Zusammenfassung

Hintergrund. Die Immunreaktion nach Hornhauttransplantation erfordert die Interaktion des T-Zell-Rezeptors mit dem Major-Histokompatibilitätskomplex- (MHC-)Rezeptor der antigenpräsentierenden Zelle. Das Signal wird durch den CD4-Rezeptor und durch die kostimulatorischen Signalinteraktionen CD28-B7 und die CD40-CD154 verstärkt. Wir wollten den Einfluss der Blockierung der kostimulatorischen Signale auf das Überleben der Hornhauttransplantate der Maus untersuchen.

Methoden. Sieben Gruppen von je 6 BALB/c-Mäusen erhielten orthotop ein Hornhauttransplantat von Minor- und Major-MHC-differenten C3H-Mäusen und wurden wie folgt nachbehandelt: (1) 6 Tage je 80 μg CTLA4-Fusionsprotein intraperitoneal (i.p.); (2) 6 Tage je 50 μl PBS/Tag i.p.; (3) 5 Tage je 1 mg Solu-Decortin H i.p. + 35 Tage Dexamethason AT 0,1%; (4) Therapie (3) + 6 Tage je 50 μg CTLA4-Fusionsprotein i.p.; (5) CTLA4 wie (1) + je 15 μg anti-CD154 subkonjunktival (s.c.) am Tag 0, 2, 4, 6, und 8; (6) CTLA4 wie (1) + 9 Tage je 25 μg anti-CD154 s.c.; (7) 9 Tage je 25 μl PBS/Tag s.c.

Ergebnisse. Bei allen Tieren trat eine Immunreaktion an folgenden Tagen auf: (1) Tag 18±3,1; (2) Tag 13,6±1,6; (3) Tag 48±6,6; (4) Tag 65±4,1; (5) Tag 23,5±8,5; (6) Tag 16,2±3,6; (7) Tag 13,8±2,7.

Schlussfolgerung. Kortikosteroide verlängern signifikant (p<0,001) das Transplantatüberleben, gemeinsam mit CTLA4-Ig kommt es zu einer weiteren signifikanten Verlängerung des Transplantatüberlebens (p<0,001). Die Kombination der spezifischen Immuntherapie und der unspezifischen Steroidtherapie könnte auch klinisch die Ergebnisse von Hornhauttransplantationen verbessern. CTLA4-Ig und anti-CD154 hatten nur bei niedriger Dosierung gegenüber den beiden Kontrollgruppen einen Einfluss auf das Überleben der Transplantate (p<0,001).

Abstract

Background. The immunoreaction after corneal transplantation is caused by the T cell receptor interacting with the major histocompatibility complex (MHC) receptor of the antigen-presenting cell. The signal is amplified by the CD4 receptor and the costimulatory signal interactions of CD28-B7 and CD40-CD154. We investigated the influence of costimulatory signal blocking on corneal transplant survival in mice.

Methods. Seven groups of 6 BALB/c mice received an orthotopic corneal transplant from C3H mice differing in minor and major MHC and were postoperatively treated as follows: (1) 80 μg of CTLA4 fusion protein intraperitoneally (i.p.) for 6 days; (2) 50 μl of PBS i.p. for 6 days; (3) 1 mg of Solu-Decortin H i.p. for 5 days+dexamethasone AT 0.1% for 35 days; (4) therapy (3)+50 μg of CTLA4 fusion protein i.p. for 6 days; (5) CTLA4-Ig as in (1)+15 μg of anti-CD154 subconjunctivally (s.c.) on days 0, 2, 4, 6, and 8; (6) CTLA4-Ig as in (1)+25 μg of anti-CD154 s.c. for 9 days; and (7) 25 μl of PBS s.c. for 9 days.

Results. All animals had an immunoreaction on the following days: (1) day 18±3.1; (2) day 13.6±1.6; (3) day 48±6.6; (4) day 65± 41; (5) day 23.5±8.5; (6) day 16.2±3.6; (7) day 13.8±2.7.

Conclusion. The significant prolongation of transplant survival achieved by corticosteroids alone (P<0.001) is again significantly increased by combining them with CTLA4-Ig (P<0.001). Specific immunotherapy combined with nonspecific steroid therapy may also improve clinical corneal transplantation results. Compared to the two control groups, CTLA4-Ig and anti-CD154 only influenced transplant survival at a low dosage (P<0.001).