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Lipidtropfen-assoziierte Proteine

Bedeutung für Steatose, Steatohepatitis und Hepatokarzinogenese

Lipid droplet-associated proteins

Importance in steatosis, steatohepatitis and hepatocarcinogenesis

  • Referate Preisträger: Rudolf-Virchow-Preisträger 2015
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Zusammenfassung

Die hepatozelluläre Steatose ist die häufigste Lebererkrankung in den westlichen Industrieländern und Grundlage von Steatohepatitis, Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom. Die Lipidtropfen-assoziierten Proteine Perilipin, Adipophilin, TIP47, S3-12 und MLDP (Perilipine 1–5, PAT-Proteinfamilie) regulieren Bildung, Aufrechterhaltung und Abbau von Lipidtropfen. So verhindert das Fehlen von Perilipin in der Maus die Entstehung einer Adipositas, das Fehlen von Adipophilin oder TIP47 die Entwicklung einer Fettleber. In Langzeitzellkulturmodellen sowie in Leberbiopsien von Patienten mit verschiedenen akuten und chronischen Lebererkrankungen werden Lipidtropfen-assoziierte Proteine sequentiell an Lipidtropfen rekrutiert und über PPARα („peroxisome proliferator-activated receptor“) und PPARγ sowie posttranskriptionell über alternatives Spleißen, Lipidtropfenfusion und Lipolyse reguliert. Während TIP47 („tail-interacting protein of 47kDa“)und MLDP („myocardial lipid droplet protein“) kleine, neu gebildete Lipidtropfen bei akuter mikrovesikulärer Steatose charakterisieren, stellt Adipophilin einen robusten generellen Marker für Lipidtropfen auch in anderen Zelltypen dar. Perilipin hingegen ist wichtig ist für die Langzeitspeicherung von Lipiden bei makrovesikulärer Steatose und steuert über hormonabhängige Phosphorylierung die Lipolyse. Bei maligner Transformation kommt es zu einer vermehrten Bildung kleiner Lipidtropfen und einer Überexpression der assoziierten Proteine Adipophilin, TIP47 und MLDP, möglicherweise als Ausdruck einer veränderten Stoffwechsellage der Tumorzellen, analog einem Warburg-Effekt. Adipophilin korreliert hierbei positiv mit der Proliferationsrate. Bei Herunterregulation von TIP47 und/oder Adipophilin in Kulturzellen über siRNA („small interfering RNA“) oder shRNA („small hairpin RNA“) werden weniger, jedoch tendenziell größere Lipidtropfen gebildet, mit insgesamt reduzierter Neutralfetteinlagerung.

Abstract

Hepatocellular steatosis constitutes the most frequent liver disease in western countries and may progress to steatohepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma (HCC). The lipid droplet (LD)-associated proteins perilipin, adipophilin, TIP47 (“tail interacting protein of 47 kDa”), S3-12 and myocardial LD protein (MLDP), so-called perilipins 1–5 (PAT family) govern formation, maintenance and degradation of LDs. A lack of perilipin in mice inhibits obesity and a lack of adipophilin or TIP47 inhibit the development of fatty liver disease. In long-term cell culture models as well as in liver biopsies of patients with different acute and chronic liver diseases, LD-associated proteins are sequentially recruited to LDs and regulated via peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) α and PPARγ as well as posttranscriptionally via alternative splicing, LD fusion and lipolysis. Whereas TIP47 and MLDP coat small newly formed LDs in acute microvesicular steatosis, adipophilin constitutes a robust general marker for LDs in many different cell types. Perilipin is important for the long-term storage of lipids in macrovesicular steatosis and controls lipolysis via hormone-dependent phosphorylation. During malignant transformation, increased formation of small LDs and overexpression of adipophilin, TIP47 and MLDP are detected, possibly as the expression of an altered tumor metabolism analogous to a Warburg effect. Adipophilin correlates positively with the proliferation rate of HCC cells. Cultured cells with downregulation of TIP47 or adipophilin via small interfering RNA (siRNA) or small hairpin RNA (shRNA) show less but larger LDs with reduced neutral fat content.

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Abb. 1
Abb. 2
Abb. 3
Abb. 4

Abbreviations

ASH:

Alkoholische Steatohepatitis

HCC:

Hepatozelluläres Karzinom

NASH:

Nicht-alkoholische Steatohepatitis

TAG:

Triacylglyceride

Literatur

  1. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K et al (2003) Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 348:1625–1638

    Article  PubMed  Google Scholar 

  2. Carr RM, Patel RT, Rao V et al (2012) Reduction of TIP47 improves hepatic steatosis and glucose homeostasis in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 302:R996–1003

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  3. Fleischer B, Schulze-Bergkamen H, Schuchmann M et al (2006) Mcl-1 is an anti-apoptotic factor for human hepatocellular carcinoma. Int J Oncol 28(1):25–32

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  4. Fujii H, Ikura Y, Arimoto J et al (2009) Expression of perilipin and adipophilin in nonalcoholic fatty liver disease; relevance to oxidative injury and hepatocyte ballooning. J Ather Thromb 16:893–901

  5. Gandotra S, Le Dour C, Bottomley W et al (2011) Perilipin deficiency and autosomal dominant partial lipodystrophy. N Engl J Med 364:740–748

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  6. Greenberg AS, Coleman RA, Kraemer FB et al (2011) The role of lipid droplets in metabolic disease in rodents and humans. J Clin Invest 121:2102–2110

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  7. Greenberg AS, Egan JJ, Wek SA et al (1991) Perilipin, a major hormonally regulated adipocyte-specific phosphoprotein associated with the periphery of lipid storage droplets. J Biol Chem 266:11341–1136

    CAS  PubMed  Google Scholar 

  8. Gruber S, Straub BK, Ackermann PJ et al (2013) Obesity promotes liver carcinogenesis via Mcl-1 stabilization independent of IL-6Rα signaling. Cell Rep 4(4):669–680

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  9. Guo Y, Cordes KR, Farese RV Jr et al (2009) Lipid droplets at a glance. J Cell Sci 122:749–752

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  10. Heid HW, Moll R, Schwetlick I et al (1998) Adipophilin is a specific marker of lipid accumulation in diverse cell types and diseases. Cell Tissue Res 294:309–321

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  11. Imai Y, Varela GM, Jackson MB et al (2007) Reduction of hepatosteatosis and lipid levels by an adipose differentiation-related protein antisense oligonucleotide. Gastroenterology 132:1947–1954

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  12. Martin S, Parton RG (2006) Lipid droplets: a unified view of a dynamic organelle. Nat Rev Mol Cell Biol 7:373–378

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  13. Martinez-Botas J, Anderson JB, Tessier D et al (2000) Absence of perilipin results in leanness and reverses obesity in Lepr(db/db) mice. Nat Genet 26:474–479

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  14. McManaman JL, Bales ES, Orlicky DJ et al (2013) Perilipin-2-null mice are protected against diet-induced obesity, adipose inflammation, and fatty liver disease. J Lipid Res 54:1346–1359

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  15. Paradis V, Zalinski S, Chelbi E et al (2009) Hepatocellular carcinomas in patients with metabolic syndrome often develop without significant liver fibrosis: a pathological analysis. Hepatology 49:851–859

    Article  PubMed  Google Scholar 

  16. Pawella LM, Hashani M, Eiteneuer E et al (2014) Perilipin discerns chronic from acute hepatocellular steatosis. J Hepatol 60(3):633–642

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  17. Pawella LM, Hashani M, Schirmacher P et al (2010) Lipid droplet-associated proteins in steatosis. Effects of induction and siRNA-mediated downregulation of PAT proteins in cell culture models of hepatocyte steatosis. Pathologe (Suppl 2):126–131

  18. Sainz B Jr, Chisari FV (2006) Production of infectious hepatitis C virus by well-differentiated, growth-arrested human hepatoma-derived cells. J Virol 80:10253–10257

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  19. Straub BK, Schirmacher P (2010) Pathology and biopsy assessment of non-alcoholic fatty liver disease. Dig Dis 28(1):197–202

    Article  PubMed  Google Scholar 

  20. Straub BK, Gyoengyoesi B, Koenig M et al (2010) Adipophilin/perilipin-2 as a lipid droplet-specific marker for metabolically active cells and diseases associated with metabolic dysregulation. Histopathology 62(4):617–631

    Article  Google Scholar 

  21. Straub BK, Herpel E, Singer S et al (2010) Lipid droplet-associated PAT-proteins show frequent and differential expression in neoplastic steatogenesis. Mod Pathol 23(3):480–492

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  22. Straub BK, Stoeffel P, Heid H et al (2008) Differential pattern of lipid droplet-associated proteins and de novo perilipin expression in hepatocyte steatogenesis. Hepatology 47(6):1936–1946

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  23. Sztalryd C, Kimmel AR (2014) Perilipins: lipid droplet coat proteins adapted for tissue-specific energy storage and ultilization, and lipid cytoprotection. Biochimie 96:96–101

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  24. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (2009) Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 324(5930):1029–1033

    Article  PubMed Central  CAS  PubMed  Google Scholar 

  25. Wanless IR, Lentz JS (1990) Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors. Hepatology 12:1106–1110

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  26. Wolins NE, Brasaemle DL, Bickel PE (2006) A proposed model of fat packaging by exchangeable lipid droplet proteins. FEBS Lett 580:5484–5491

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  27. Wolins NE, Rubin B, Brasaemle DL (2001) TIP47 associates with lipid droplets. J Biol Chem 276:5101–5108

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  28. Wolins NE, Skinner JR, Schoenfish MJ et al (2003) Adipocyte protein S3–12 coats nascent lipid droplets. J Biol Chem 278:37713–37721

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  29. Yahagi N, Shimano H, Hasegawa K et al (2005) Co-ordinate activation of lipogenic enzymes in hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 41(9):1316–1322

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

  30. Yamaguchi T, Matsushita S, Motojima K et al (2006) MLDP, a novel PAT family protein localized to lipid droplets and enriched in the heart, isregulated by peroxisome proliferator-activated receptor alpha. J Biol Chem 281:14232–14240

    Article  CAS  PubMed  Google Scholar 

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Danksagung

Die Arbeit wurde im Pathologischen Institut des Universitätsklinikums Heidelberg unter Leitung von Prof. Dr. med. Peter Schirmacher erstellt, und begann im Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg unter Leitung von Prof. Dr. Werner W. Franke unter Initiative von Dr. Hans Heid. Im Rahmen der vorgestellten Studien entstanden Doktorarbeiten von Dr. med. Pamela Stöffel, Dr. med. Merita Hashani, sowie Dr. rer. nat. Lena Pawella, der Erstautorin der prämierten Publikation [16], der ich für Ihren Einsatz besonders danke. Zusätzlich danke ich der exzellenten technischen Assistenz von Ralf Zimbelmann, Eva Eiteneuer, Elisabeth Specht sowie Zlata Antoni. Hilfreiche wissenschaftliche Kooperationen bestehen in den vorgestellten Arbeiten zu Prof. Dr. Ralf Bartenschlager, Prof. Dr. Thomas Gruber, Prof. Dr. András Kiss, sowie Prof. Dr. Wolf Müller. Menschliche Gewebe wurden durch die Gewebebank des Nationalen Zentrums für Tumorerkrankungen Heidelberg unter Leitung von PD Dr. Esther Herpel bereitgestellt. Die wissenschaftlichen Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG STR-1160/1–1 sowie 1–2), durch den Projekt-bezogenen Personenaustausch (PPP) des Deutschen Akademischen Auslandsdienst (DAAD) mit Ungarn unterstützt, und durch interne Fördermaßnahmen der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg im Rahmen des Olympia-Morata-Habilitationsstipendiums sowie des HeiProMü-Programms gefördert.

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Authors and Affiliations

  1. Pathologisches Institut, Universitätsklinik Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 224, 69120, Heidelberg, Deutschland

    B. K. Straub

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  1. B. K. Straub
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Straub, B.K. Lipidtropfen-assoziierte Proteine. Pathologe 36 (Suppl 2), 146–152 (2015). https://doi.org/10.1007/s00292-015-0082-3

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